Исследовательская группа под руководством доктора Сонал Далви (Sonal Dalvi, PhD) из Рочестерского университета идентифицировала ключевой дефект, ответственный за развитие возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и ассоциированных макулярных дистрофий (МД), включая дистрофию глазного дна Сорсби, макулярную дистрофию Дойна с феноменом «соты» и аутосомно-доминантные радиальные друзы. Полученные данные пролили свет на роль матриксной металлопротеиназы 2 (MMP2), секретируемой клетками пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), в стимуляции друзообразования — патогномоничного признака этих состояний.

Ключевые выводы исследования

Далви и коллеги продемонстрировали, что сниженная активность MMP2, секретируемой ПЭС, вносит вклад в формирование друз при ВМД и МД. Данные заболевания манифестируют преимущественно в комплексе ПЭС-хориокапилляров глаза, где мембрана Бруха играет критическую роль в развитии патологии. Мембрана Бруха, расположенная под ПЭС, подвергается обновлению, регулируемому протеазами семейства MMP, в особенности MMP2, MMP3 и MMP9.

Механизм развития заболевания

Используя ПЭС, полученные из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) пациентов с ВМД и тремя формами МД, исследователи обнаружили, что снижение активности MMP2 приводит к следующим патофизиологическим изменениям:

Образование друз (желтых отложений под сетчаткой)

Нарушение барьерной целостности ПЭС

Атрофия ПЭС

Индукция стерильного воспаления и нарушение липидного гомеостаза

Согласно данным работы, задействован механизм с участием молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMP), которые активируют рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE), что, в свою очередь, повышает уровень секреторной фосфолипазы 2-IIA (sPLA2-IIA).

Терапевтический потенциал

В исследовании также были изучены потенциальные методы терапии, нацеленные на ось MMP2-DAMP-RAGE-sPLA2-IIA. Команда Далви показала, что накопление друз удается уменьшить с помощью комбинации следующих воздействий:

ПЭС-специфическое восполнение MMP2

Антагонистические пептиды к RAGE

Низкомолекулярные ингибиторы sPLA2-IIA

Указанные методы лечения, протестированные на iPSC-производных моделях ПЭС при ВМД и макулярных дистрофиях, продемонстрировали потенциал в замедлении прогрессирования заболеваний у пациентов.

Основные выводы

Общий механический дефект: Как ВМД, так и МД имеют общий дефект — сниженную активность MMP2.

Клеточная патология: Снижение MMP2 запускает каскад клеточных событий, ведущих к макулопатии.

Терапевтические мишени: Фармакологические интервенции, направленные на путь MMP2-DAMP-RAGE-sPLA2-IIA, показали перспективность в лечении ВМД и связанных с ней МД.

Данное исследование предоставило важнейшие сведения о молекулярных механизмах ВМД и МД, открыв путь к более таргетным вариантам лечения этих слепящих заболеваний.

Оригинальное исследование опубликовано 10 октября 2024 года.